胶质瘤干细胞决定胶质瘤的发生发展
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【Ref: Lan X, et al. Nature. 2017 Sep 14;549(7671):227-232. doi: 10.1038/nature23666. Epub 2017 Aug 30.】
既往研究表明在人类胶质母细胞瘤（GBM）内，存在胶质母细胞瘤干细胞（glioblastoma stem cells，GSC）亚群。GSC与肿瘤发生、持续生长和复发密切关联。同源的GSC种群可以产生具有多种克隆的前体细胞。加拿大多伦多儿科医院干细胞生物学科的Xiaoyang Lan等应用肿瘤细胞连续异种移植模型的研究，发现肿瘤增殖异质性是由同种群的GSC及其GSC后代随机发展所决定。研究结果发表在2017年9月的《Nature》杂志上。
为了研究GBM细胞的克隆进程和生长动力学，作者采用DNA条形码追踪体内个体细胞，并进行谱系分析。在异种移植入NOD/SCID/IL2Rγ-（NSG）小鼠的大脑之前，用DNA条形码文库转染原代人GBM肿瘤中的细胞。随后，从小鼠脑中分离肿瘤细胞并与替莫唑胺（TMZ）或空载体连续注射，以建立次代和第三代异种移植物（图1）。
图1. 连续移植示意图。a.DNA条码转染后原代GBM细胞连续移植；b.次代GBM细胞的主要标志物染色；c.肿瘤生长的细胞数改变倍数；d.韦恩图显示每一代相同或单独的DNA条码数。
在传代过程中，大小克隆群广泛分布，与负二项分布一致。因此，推断肿瘤内异质性来源于单个等位细胞群，而不是多个亚克隆细胞群。大多数DNA条码克隆通过连续传代而稀释，表明个体克隆群含有多个GSC。基于对连续传代得到的克隆群的定量分析，作者提出GBM克隆的生长由GSC中保守的增殖结构所定义：一小部分慢循环周期的干细胞细胞不对称分裂，并产生更快速的循环前体细胞，它具有广泛的自我维持更新的能力并产生短暂的非增殖性后代（图2）。
图2. GBM细胞三个层次结构的示意图。左图：干细胞（S）不对称分裂出前体细胞（P），前体细胞分裂出分化细胞（D）；右图：相应代的细胞克隆数。
研究人员分析TMZ处理的异种移植，研究该化疗药对克隆动力学的影响。大多数克隆群对TMZ处理敏感（A组），少数显示抵抗（B组）。对大小克隆群分布的分析表明，敏感的A组克隆维持负双峰依赖性，表明TMZ不会扰乱大多数细胞的增殖层次结构。相比之下，抵抗的B组克隆不符合这些动力学，并且存在于未处理的异种移植肿瘤中，说明TMZ可能促进少部分预先存在的细胞扩增，这可能是GBM克隆进程的关键驱动因素。
图3. 细胞克隆群在不同代间的关联性。上图：原代和次代细胞克隆间的关联；下图：次代和三代细胞克隆间的关联。颜色深浅代表不同的重复组。
作者观察共存的、功能不同的GSC亚群是否具有特定的治疗位点时，通过分析全基因组染色质的可接近性，发现在原代和连续移植中存在一个共有的表观遗传位点；因此，将焦点集中到表观遗传靶标。应用表观遗传靶标，药物能显著减少A组细胞的克隆。
该研究结果表明，在GBM克隆扩增过程中的异质性，主要来源于GSC保守的层次增殖结构，少部分的化疗耐药克隆亚群偏离这个轨道。但作者认为，需要进一步研究GBM克隆的特性及其临床意义。
（墨尔本大学mackaay编译，复旦大学附属华山医院王知秋教授审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
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